作者：
Peter J. Gilling, MD, 1 Neil Barber, MD, 2 Mohamed Bidair, MD, 3
Paul Anderson, MD, 4 Mark Sutton, MD, 5 Tev Aho, MD, 6
Eugene Kramolowsky, MD, 7 Andrew Thomas, MD, 8 Ronald P. Kaufman, Jr., MD, 9
Gopal Badlani, MD, 10 Mark Plante, MD, 11 Mihir Desai, MD, 12
Leo Doumanian, MD, 12 Alexis E. Te, MD, 13 Claus G Roehrborn, MD 14**
1 Tauranga Urology Research, Tauranga, New Zealand; 2 Frimley Park Hospital, Frimley Health Foundation Trust, Surrey, United Kingdom; 3 San
Diego Clinical Trials, San Diego, California, USA; 4 Royal Melbourne Hospital, Melbourne, Australia; 5 Houston Metro Urology, Houston, Texas,
USA; 6 Addenbrooke’s Hospital, Cambridge University Hospitals, Cambridge, United Kingdom; 7 Virginia Urology, Richmond, Virginia, USA;
8 Princess of Wales Hospital, Bridgend, Wales, United Kingdom; 9 Albany Medical College, Albany, New York, USA; 10 Wake Forest School of
Medicine, Winston-Salem, North Carolina, USA; 11 University of Vermont Medical Center, Burlington, Vermont, USA; 12 University of Southern
California, Institute of Urology, Los Angeles, California, USA; 13 Weill Cornell Medical College, New York, New York, USA; 14 Department of
Urology, UT Southwestern Medical Center, University of Texas Southwestern, Dallas, Texas, USA
引言：旨在确定 Aquablation 治疗在治疗前列腺体积介于 30 至 80 mL 且因良性前列腺增生 (BPH) 引发中至重度下尿路症状 (LUTS) 的男性中，能否在五年内保持长期有效性，并与经尿道前列腺切除术 (TURP) 进行比较。
材料与方法：在一项双盲、多中心前瞻性随机对照试验中，181 名因良性前列腺增生 (BPH) 引发中至重度下尿路症状 (LUTS) 的患者接受了经尿道前列腺切除术 (TURP) 或 Aquablation 治疗。主要疗效终点是 6 个月时国际前列腺症状评分 (IPSS) 的减少。主要安全性终点是 3 个月内发生 Clavien-Dindo 持续 1 级或 2 级及以上的术中并发症。评估指标包括 IPSS、男性性健康问卷 (MSHQ)、国际勃起功能指数 (IIEF) 和尿流率 (Qmax)。患者被随访了 5 年。
结果：主要安全性终点在 3 个月时成功达成，Aquablation 组的事件发生率低于 TURP 组（26% 对 42%，p = .0149，具有显著优势）。与手术相关的射精功能障碍在 Aquablation 组中的发生率较低（7% 对 25%，p = .0004）。主要疗效终点在 6 个月时成功达成，Aquablation 组的 IPSS 平均较基线减少 16.9 分，TURP 组减少 15.1 分；6 个月时 Aquablation 组的平均变化分数比 TURP 组大 1.8 分（p < .0001，非劣效性；p = .1346，优势性未达统计显著性）。
在5年时，Aquablation 组的 IPSS 分数改善了 15.1 分，而 TURP 组改善了 13.2 分（p = .2764）。然而，对于前列腺较大的男性（≥ 50 mL），Aquablation 组在所有随访中 IPSS 的减少比 TURP 组多 3.5 分（p = .0123）。尿流率峰值的改善分别为 Aquablation 组基线的 125% 和 TURP 组的 89%。需要接受二次 BPH 治疗（定义为需要 BPH 药物或手术干预）的风险在 Aquablation 组比 TURP 组低 51%，这是由于复发的 LUTS 所致。
结论：Aquablation 治疗在总体健康结果上的改善优于 TURP，考虑到疗效优势、降低需要二次 BPH 治疗的风险以及避免逆行射精。在 Aquablation 治疗后，与 TURP 相比，症状的减轻和尿流的改善在5年的随访中显示出持久性和一致性。对于较大的前列腺（≥ 50 mL），Aquablation 在安全性和疗效方面的优势明显超过 TURP。
Key Words: Aquablation, LUTS, BPH
引言
中至重度下尿路症状 (LUTS) 由良性前列腺增生 (BPH) 引起，影响了30%以上50岁以上的男性，1,2 到85岁时的发病率高达90%。3 患者常常对药物治疗无效，转而寻求手术治疗。
经尿道的手术方式包括组织切除性治疗，如电灼经尿道前列腺切除术 (TURP)、光蒸发术和激光剥离术，以及非组织切除技术，如微波热疗、水蒸气疗法（Rezum）或机械装置（UroLift）。尽管非组织切除技术正在逐渐被采用，但普遍认为，组织切除效果更好，长期改善优于非切除技术。4 虽然 TURP 仍然是标准治疗方法，但它存在出血、血块潴留、膀胱颈挛缩或尿道狭窄、尿失禁、勃起功能障碍和逆行射精等风险。5-9 逆行射精在 TURP 后尤为常见（超过60%）。10 非 TURP 的组织切除技术也具有同样高的疗效（超过非组织切除技术），但仍有某些风险，而微创疗法的风险较小，但疗效也相应降低。美国泌尿外科协会 (AUA) 的 BPH 指南建议在手术前进行前列腺体积估测。这一建议部分基于不同的手术治疗方案对不同形状和大小的前列腺可能具有不同的疗效。上述所有经尿道 BPH 手术（除激光剥离术外）均被推荐用于治疗前列腺体积≤80 mL的患者。对于大前列腺（80-150 mL）和非常大的前列腺（>150 mL）的患者，只有少数技术适用。11 Aquablation 已在多项研究中显示出对各种大小和解剖形状的前列腺能够实现一致且可重复的效果。12-14 本文将重点关注 Aquablation 的长期效果。
材料与方法
试验设计与参与者
WATER 试验（NCT02505919）是一项前瞻性、双盲、多中心、国际临床试验，比较 Aquablation 和经尿道前列腺切除术 (TURP) 在治疗因良性前列腺增生 (BPH) 引发的下尿路症状 (LUTS) 的安全性和疗效。研究对象为 45 至 80 岁、前列腺体积在 30 至 80 mL（通过经直肠超声测量）、国际前列腺症状评分 (IPSS 15) ≥ 12 且最大尿流率 (Qmax) < 15 mL/s 的男性，具有中至重度症状。
WATER 试验是第一个将一种新疗法与用于治疗 BPH 引发 LUTS 男性的金标准 TURP 手术进行随机对照的 FDA 研究。排除标准包括：前列腺或膀胱癌病史、神经源性膀胱、膀胱结石或临床显著的膀胱憩室、活动性感染、慢性前列腺炎的治疗、尿道狭窄、尿道口狭窄或膀胱颈挛缩的诊断、外部尿道括约肌损伤、压力性尿失禁、排尿后残余尿量 > 300 mL 或尿潴留、自行导尿、或之前的前列腺手术史。服用抗凝剂或膀胱抗胆碱药物、或患有严重心血管疾病的男性也被排除在外。TURP 作为对照组，因为它代表了中至重度 BPH 手术治疗的金标准。
在研究开始前，各中心均获得了机构审查委员会/伦理委员会的批准。所有参与者在进行超出标准护理的测试前，均通过了研究特定的知情同意书。
随机化与干预
受试者按 2:1 的比例随机分配到 Aquablation 或 TURP 组。随机分配通过基于网络的系统完成，并根据研究地点和基线 IPSS 评分类别进行分层，采用随机区块大小以确保中度和重度症状患者的必要数量用于预先计划的子集分析。
TURP 手术按照标准操作使用单极或双极技术进行。术后插入导尿管，患者接受持续膀胱冲洗。导尿管的选择和膀胱冲洗的持续时间由各中心的当地偏好决定。
Aquablation 使用 AquaBeam 机器人系统（PROCEPT BioRobotics，加利福尼亚州红木城，美国）进行。16 手术中，插入类似于硬性膀胱镜的 24F 手柄探头至前列腺尿道，并通过床上安装的刚性臂固定到位。在实时经直肠超声的前列腺可视化下，外科医生使用控制台标记目标切除轮廓。在外科医生的控制下，通过机器人执行的高速水刀切除前列腺增生组织，同时避免损伤精阜和射精管。Aquablation 完成后，使用局部、非切除性电灼或在前列腺窝内低压充气的 Foley 气囊导管来实现止血。17 导尿管的使用和膀胱冲洗由当地研究人员自行决定。除此之外，所有受试者的术后管理，包括持续膀胱冲洗，均与两组一致。
盲法与随访
患者和随访评估者在治疗分配上保持盲法状态直至 3 年。在患者出院后，由一个独立的盲法团队（协调员和医生）进行随访。所有患者在 3 年随访后解除盲法。第 4 和第 5 年的随访是在 COVID-19 大流行期间进行的。
数据和研究监控
独立的研究监控人员在分析前验证了所有电子病例报告表中的研究数据。所有不良事件均由独立的临床事件委员会进行裁定，且该委员会对治疗分配保持盲法。数据监控委员会定期审查安全数据。
研究终点和统计分析
研究样本量设定为具有 80% 的把握性来证明主要安全终点的优越性。首先使用常规方法测试非劣效性，随后测试优越性。
研究的主要安全终点是由临床事件委员会判定的可能、可能相关或明确与研究操作相关的不良事件的比例，按照 Clavien-Dindo 18 分级为 2 级或更高，或任何导致持续性功能障碍的 1 级事件（如射精功能障碍、勃起功能障碍或尿失禁），在治疗后 3 个月内体现。安全终点的样本量计算假设 TURP 组的发生率为 65%，Aquablation 组为 40%，并预计有 12% 的失访率，使用标准比例比较检验。177 名受试者的样本量在上述假设下能够提供 80% 的把握性来证明安全终点的优越性。对于该样本量的主要安全终点，具有超过 99% 的把握性在单侧 0.025 的显著性水平下证明非劣效性，在假设 Aquablation 组的真实事件发生率为 40%，而 TURP 组为 65% 的前提下，非劣效性的界限为 10%。使用 Miettinen 和 Nurminen 19 的方法进行非劣效性测试；一旦确定非劣效性后，使用单侧 Fisher 检验进行优越性测试，包括子组分析。预定的子组分析包括基线 IPSS（<20 vs. ≥ 20）、前列腺体积（<50 vs. ≥ 50 mL）和年龄（<65 vs. ≥ 65 岁）。
研究的主要疗效终点是基线到 6 个月时 IPSS 的变化。IPSS 变化的差异使用 t 检验评估；其他模型控制了基线 IPSS。如果 6 个月时差异的 95% 双侧置信区间的下限超过 -4.7 分，则判定为非劣效性。样本量为 177 名随机受试者，有超过 80% 的把握性来检测非劣效性，假设 IPSS 改善 16 分，Aquablation 组的效应差异为 1.5 分，标准差为 6 分，失访率为 12%。
次要终点包括：切除时间和手术总时间、住院时间、再手术或再干预率（定义为任何针对可能与 BPH 相关问题的下尿路的侵入性操作 [例如膀胱镜检查]；定义不包括所需的研究评估和单纯的膀胱导管插入而不进行手术干预）、性活跃的受试者中性功能恶化的比例（通过国际勃起功能指数 [IIEF-5，6 分降低 20] 或男性性健康问卷 [MSHQ-EjD-SF，2 分降低 21] 评估），以及严重设备或手术相关不良事件的受试者比例。由于 IIEF 和 MSHQ 假设男性有性行为，那些在基线或研究访视时没有性行为的男性被排除在该分析之外。其他终点包括尿流测定的变化、通过失禁严重指数评估的尿失禁、盆腔疼痛、使用 EuroQoL-5D 23 评估的生活质量、导尿持续时间、WPAI 24 以及前列腺体积减少（通过经直肠超声测量）与症状评分变化的关系（将另行报告）。患者随访 5 年。
结果
在2015年10月到2016年12月之间，总共有275名受试者在美国、英国、澳大利亚和新西兰的17个研究中心进行了评估。排除72名筛选失败者和19名滚入受试者后，184名受试者被随机分配。三名受试者（2名TURP组，1名Aquablation组）在治疗前自愿退出，剩下181名受试者进入意图治疗人群（见图1）。
基线特征在各组之间均衡一致，与中至重度BPH相符（见表1）。大约三分之一的患者在基线时正在使用抗血栓药物。所有正在使用抗凝剂或抗血小板药物的患者在手术前都需要停药。大约三分之二的患者在基线时正在使用α-阻滞剂或5-α还原酶抑制剂。平均前列腺体积为53 mL，81%的患者有性活动。
手术时间（定义为从首次器械插入到导尿管插入的时间）在 Aquablation 组为 40 分钟，在 TURP 组为 36 分钟，两组相似。Aquablation 组的平均切除时间较短（4 分钟 vs. 27 分钟，p < .0001）。Aquablation 组有一名受试者需要输血，而 TURP 组没有需要输血的受试者。两组均没有晚期出血事件需要输血。两组的平均住院时间均为 1.4 天，术后导尿管的中位时间为 1 天。
在 3 个月时，尿痛的发生频率相似，但 Aquablation 组的严重程度较轻（p = .1277）。盆腔疼痛水平在随访期间较低且相似，大多数患者的休假时间较短。Aquablation 组在 3 个月和 6 个月时的失禁严重指数 (ISI) 相较于基线有所改善（p = .0008 和 p < .0001，分别）。在第 3 个月，Aquablation 组的 ISI 改善优于 TURP 组（p = .0386）。
主要安全终点在 3 个月时成功达成，Aquablation 组的不良事件发生率低于 TURP 组（26% vs. 42%，p = .0149 代表优越性）。3 至 5 年的尿路并发症在两组之间没有差异。这些事件的详细数据已在之前的出版物中公布。25,26 第 3 个月时，持续 1 级事件的发生率在 Aquablation 组较低（7% vs. 25%，p = .0004），而 2 级及以上事件的发生率在两组之间相似（Aquablation 组 20% vs. TURP 组 23%，p = .3038）。在任何组中均没有发生新发勃起功能障碍或需要使用护垫的尿失禁事件。然而，Aquablation 组的手术相关性无射精发生率较低（7%），而 TURP 组为 25%（p = .0004）。
MSHQ-EjD-SF（MSHQ-EjD）工具包括三个问题，最高得分为 15 分。在术后所有时间点，直到 5 年，Aquablation 组的射精功能（MSHQ-EjD）的变化接近 0。与 Aquablation 组相比，TURP 组在所有随访访问中的 MSHQ-EjD 评分平均低 2.7 分（更差）（重复测量方差分析，p = .0015）。
IIEF-5 工具包含五个问题，最高得分为 25 分。通过 IIEF-5 测量的勃起功能在两组之间或组内在 5 年内没有统计学显著变化。
在 6 个月时成功实现了主要疗效终点，其中 Aquablation 组的国际前列腺症状评分（IPSS）从基线减少了 16.9 分，而 TURP 组减少了 15.1 分；6 个月时两组变化分数的平均差为 1.8 分，Aquablation 组的效果较大（非劣效性 p < .0001，优效性 p = .1346）。研究的基线 IPSS 平均值为 22.6，两组之间没有显著差异。
在 5 年时，Aquablation 组的平均 IPSS 减少了 15.1 分（标准差 6.6），TURP 组减少了 13.2 分（标准差 8.2），两组差异无统计学意义（p = .2764）。5 年时，Aquablation 组的中位 IPSS 分数为 5.5，TURP 组为 6。对于前列腺较大的患者（≥ 50 mL），Aquablation 组的 IPSS 减少比 TURP 组多 3.5 分（p = .0123，重复测量方差分析）。在年龄（< 65 岁 vs. ≥ 65 岁）和 LUTS 严重程度（IPSS < 20 vs. ≥ 20）等预先设定的亚组分析中，IPSS 的变化无显著差异。
IPSS 生活质量评分范围为 0 至 6。研究的基线 IPSS 生活质量平均值为 4.8，两组之间没有差异。5 年时，两组的 IPSS 生活质量评分均为 1.6，变化分数无显著差异（p = .8009）。
在两组中，术后 1 个月内的 5 年峰值尿流率（Qmax）显著提高，并在 5 年时保持稳定。5 年时 Aquablation 组的 Qmax 平均提高了 8.7（9.1）mL/s，或 125%，而 TURP 组的平均提高为 6.3（7.5）mL/s，或 89%。
在 5 年的随访中，Aquablation 组有 6.0% 的患者由于下尿路症状（LUTS）复发而需要额外的良性前列腺增生（BPH）治疗（开始新使用 BPH 药物并持续至研究结束或进行其他干预），这比 TURP 组低 51%。在 TURP 组中，12.3% 的患者需要额外的 BPH 治疗（表 2）。在开始额外治疗之前，两组的平均 IPSS 分数相似，Aquablation 组为 14 分，TURP 组为 15 分，无论患者是选择进行另一种干预还是开始服药，评分都没有显著差异。
前列腺特异性抗原（PSA）在 5 年时相比基线有所减少（Aquablation 组减少 1.0 ng/dL，p = .0658；TURP 组减少 0.5 ng/dL，p = .2969），两组之间 PSA 减少的差异无统计学意义（p = .4650）。
讨论
在这项试验中，采用机器人执行、超声引导的水射流前列腺切除术（Aquablation）被发现可以改善与良性前列腺增生（BPH）相关的尿路症状，并在5年内维持这些改善。这些结果是在多个研究中心取得的，其中大多数（17个中心中的14个）此前没有Aquablation的经验，突显了这一技术的普适性和适应性。
相比标准的经尿道前列腺切除术（TURP），Aquablation在术后观察到逆行射精的发生率显著降低。TURP后的逆行射精是由热损伤导致射精管损伤的常见副作用，已广为接受。Aquablation则减少了这种不良影响。
在客观尿流量指标（最大尿流率和术后残余尿量）方面，Aquablation的改善符合对前列腺切除手术的预期，并且效果持续了5年。其他关于手术急性影响的评估（如住院时长、工作恢复情况、生活质量测量）也表明Aquablation的耐受性良好。
在避免5年内需要进行二次BPH干预（包括药物治疗或再次手术）方面，Aquablation和TURP的结果与公开的单纯前列腺切除术、TURP及激光剜除术的结果类似。Gilfrich等人对43,041名接受BPH手术的男性进行了研究，发现我们的研究结果与其一致。与最近的BPH FDA临床试验相比，Aquablation和TURP在本研究中的5年二次治疗风险分别为6.0%和12.3%，优于Rezum的15.5%和UroLift（排除了阻塞性中叶解剖结构）的33.6%。
我们的研究优势包括其随机、多中心和双盲设计，并确认了保持双盲的有效性，这很可能减少了患者自我报告结果中的偏倚。研究没有发现不同研究中心或地理位置之间的效果差异。此外，TURP组的症状评分和尿流改善与预期一致，且持续5年，这进一步增强了试验结果的有效性。
研究的局限性在于全球COVID-19大流行对第4年和第5年的随访率产生了影响，并且研究没有直接衡量成本效益。虽然该研究的5年随访人群相对于其他BPH研究已相对充足，但若不是因为疫情，该研究本有望在第3年的成功基础上取得更高的随访率。
结论
考虑到Aquablation在疗效改善以及降低二次BPH治疗风险、避免逆行射精等方面的优势，其净健康结果优于TURP。Aquablation治疗后的症状减轻和尿流改善在5年内表现出持久性和一致性，且与TURP相比，这一趋势在所有随访年限内均得以保持。对较大前列腺（≥ 50 mL）患者，Aquablation在安全性和疗效方面显示出相对于TURP的更大优势。
披露声明
本临床研究由PROCEPT Biorobotics资助。Neil Barber、Mohammed Bidair、Eugene Kramolowsky、Mihir Desai、Alexis E. Te和Claus G. Roehrborn医生曾与或目前与PROCEPT Biorobotics签订了咨询协议。所有手稿作者均参与了患者招募、治疗、数据收集以及手稿的撰写与审阅。
参考文献
略
